• Una inteligencia artificial ha sido capaz de predecir la eficacia y seguridad de posibles nuevos antibióticos, agilizando el proceso de descubrimiento.
  • La transparencia de los modelos de IA ha permitido a los investigadores comprender el «por qué» de las predicciones, aportando información valiosa sobre la base molecular de los posibles antibióticos.
  • Los modelos de IA analizaron 12 millones de compuestos e identificaron posibles antibióticos basándose en las estructuras químicas y la eficacia prevista.
  • Los compuestos identificados se sometieron a pruebas de laboratorio y experimentos con modelos de ratón, lo que validó las predicciones de la IA y acercó estos tratamientos potenciales a la aplicación clínica.

Utilizando un tipo de inteligencia artificial conocida como aprendizaje profundo, investigadores del MIT han descubierto una clase de compuestos que pueden matar una bacteria resistente a los medicamentos que causa más de 10.000 muertes al año en Estados Unidos.

En un estudio publicado esta semana en Nature, los investigadores han demostrado que estos compuestos pueden matar el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) cultivado en una placa de laboratorio y en dos modelos de ratón de infección por SARM. Los compuestos también muestran una toxicidad muy baja frente a células humanas, lo que los convierte en buenos candidatos a fármacos.

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Antibiotico generado con IAUna innovación clave del nuevo estudio (que, según medios como Euronews supondría el descubrimiento del primer antibiótico en 60 años) es que los investigadores también fueron capaces de averiguar qué tipo de información estaba utilizando el modelo de aprendizaje profundo para hacer sus predicciones de potencia antibiótica. Este conocimiento podría ayudar a los investigadores a diseñar fármacos adicionales que podrían funcionar incluso mejor que los identificados por el modelo.

«La idea era que podíamos ver lo que aprendían los modelos para hacer sus predicciones de que ciertas moléculas serían buenos antibióticos. Nuestro trabajo proporciona un marco que, desde el punto de vista de la estructura química, ahorra tiempo, recursos y conocimientos mecánicos que no teníamos hasta la fecha», afirma James Collins, catedrático Termeer de Ingeniería y Ciencias Médicas del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) y el Departamento de Ingeniería Biológica del MIT.

Felix Wong, postdoctorando en el IMES y en el Instituto Broad del MIT y Harvard, y Erica Zheng, antigua estudiante de posgrado de la Facultad de Medicina de Harvard asesorada por Collins, son los autores principales del estudio, que forma parte del Proyecto Antibióticos-AI del MIT. La misión de este proyecto, dirigido por Collins, es descubrir nuevas clases de antibióticos contra siete tipos de bacterias mortales, a lo largo de siete años.

Predicciones explicables

El SARM, que infecta cada año a más de 80.000 personas en Estados Unidos, suele causar infecciones cutáneas o neumonía. Los casos graves pueden provocar sepsis, una infección del torrente sanguíneo potencialmente mortal.

En los últimos años, Collins y sus colegas de la Clínica Abdul Latif Jameel de Aprendizaje Automático en Salud (Clínica Jameel) del MIT han empezado a utilizar el aprendizaje profundo para tratar de encontrar nuevos antibióticos. Su trabajo ha dado lugar a fármacos potenciales contra Acinetobacter baumannii, una bacteria que se encuentra a menudo en los hospitales, y muchas otras bacterias resistentes a los medicamentos.

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Estos compuestos se identificaron utilizando modelos de aprendizaje profundo que pueden aprender a identificar estructuras químicas asociadas a la actividad antimicrobiana. A continuación, estos modelos tamizan millones de otros compuestos, generando predicciones de cuáles pueden tener una fuerte actividad antimicrobiana.

Este tipo de búsquedas han resultado fructíferas, pero una limitación de este enfoque es que los modelos son «cajas negras», lo que significa que no hay forma de saber en qué características basa el modelo sus predicciones. Si los científicos supieran cómo hacen sus predicciones los modelos, les resultaría más fácil identificar o diseñar antibióticos adicionales.

«Lo que nos propusimos en este estudio fue abrir la caja negra», afirma Wong. «Estos modelos consisten en un número muy grande de cálculos que imitan las conexiones neuronales, y nadie sabe realmente lo que está pasando bajo el capó».

En primer lugar, los investigadores entrenaron un modelo de aprendizaje profundo utilizando conjuntos de datos sustancialmente ampliados. Generaron estos datos de entrenamiento probando alrededor de 39.000 compuestos para la actividad antibiótica contra MRSA, y luego alimentaron estos datos, además de información sobre las estructuras químicas de los compuestos, en el modelo.

«Se puede representar básicamente cualquier molécula como una estructura química e indicar al modelo si esa estructura química es antibacteriana o no», explica Wong. «El modelo se entrena con muchos ejemplos de este tipo. Si se le da una molécula nueva, una nueva disposición de átomos y enlaces, puede decir una probabilidad de que ese compuesto sea antibacteriano».

Para averiguar cómo el modelo estaba haciendo sus predicciones, los investigadores adaptaron un algoritmo conocido como búsqueda de árbol Monte Carlo, que se ha utilizado para ayudar a que otros modelos de aprendizaje profundo, como AlphaGo, sean más explicables. Este algoritmo de búsqueda permite al modelo generar no solo una estimación de la actividad antimicrobiana de cada molécula, sino también una predicción de qué subestructuras de la molécula probablemente explican esa actividad.

Actividad potente

Para reducir aún más el grupo de fármacos candidatos, los investigadores entrenaron tres modelos adicionales de aprendizaje profundo para predecir si los compuestos eran tóxicos para tres tipos diferentes de células humanas. Al combinar esta información con las predicciones de actividad antimicrobiana, los investigadores descubrieron compuestos que podrían matar microbios y, al mismo tiempo, tener efectos adversos mínimos en el cuerpo humano.

A partir de esta colección de modelos, los investigadores analizaron unos 12 millones de compuestos, todos ellos disponibles en el mercado. A partir de esta colección, los modelos identificaron compuestos de cinco clases diferentes, basados en las subestructuras químicas de las moléculas, que se preveía que eran activos contra el SARM.

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Los investigadores adquirieron unos 280 compuestos y los probaron contra SARM cultivado en una placa de laboratorio, lo que les permitió identificar dos, de la misma clase, que parecían ser candidatos antibióticos muy prometedores. En las pruebas realizadas en dos modelos de ratón, uno de infección cutánea por SARM y otro de infección sistémica por SARM, cada uno de esos compuestos redujo la población de SARM en un factor de 10.

Los experimentos revelaron que los compuestos parecen matar a las bacterias al alterar su capacidad de mantener un gradiente electroquímico a través de sus membranas celulares. Este gradiente es necesario para muchas funciones celulares críticas, incluida la capacidad de producir ATP (moléculas que las células utilizan para almacenar energía). Un candidato a antibiótico que el laboratorio de Collins descubrió en 2020, la halicina, parece funcionar mediante un mecanismo similar, pero es específico de las bacterias Gram negativas (bacterias con paredes celulares delgadas). El SARM es una bacteria Gram-positiva, con paredes celulares más gruesas.

«Tenemos pruebas bastante sólidas de que esta nueva clase estructural es activa contra los patógenos Gram positivos al disipar selectivamente la fuerza motriz de protones en las bacterias», afirma Wong.

«Las moléculas atacan las membranas celulares bacterianas de forma selectiva, de una manera que no produce daños sustanciales en las membranas celulares humanas». Nuestro enfoque de aprendizaje profundo sustancialmente aumentado nos permitió predecir esta nueva clase estructural de antibióticos y permitió descubrir que no es tóxica contra las células humanas.»

Los investigadores han compartido sus hallazgos con Phare Bio, una organización sin fines de lucro iniciada por Collins y otros como parte del Proyecto Antibióticos-AI. La organización tiene previsto realizar un análisis más detallado de las propiedades químicas y el posible uso clínico de estos compuestos. Mientras tanto, el laboratorio de Collins trabaja en el diseño de otros fármacos candidatos basados en los resultados del nuevo estudio, así como en la utilización de los modelos para buscar compuestos que puedan matar otros tipos de bacterias.

«Ya estamos aprovechando enfoques similares basados en subestructuras químicas para diseñar compuestos de novo y, por supuesto, podemos adoptar fácilmente este enfoque fuera de la caja para descubrir nuevas clases de antibióticos contra diferentes patógenos», afirma Wong.

Además del MIT, Harvard y el Instituto Broad, las instituciones que han contribuido al artículo son Integrated Biosciences, Inc., el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada y el Instituto Leibniz de Investigación de Polímeros de Dresde (Alemania). La investigación ha sido financiada por la Fundación James S. McDonnell, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE.UU., la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia, el Programa de Becas Banting, la Fundación Volkswagen, la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa, los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. y el Instituto Broad. El proyecto Antibiotics-AI está financiado por el Audacious Project, Flu Lab, la Sea Grape Foundation, la Wyss Foundation y un donante anónimo.


*Este artículo es una versión adaptada y traducida del original publicado en la web del MIT